R-2023-036
新型コロナの流行が繰り返される中、我々はこの感染症にどう向き合うべきでしょうか。
定点把握などサーベイランスの専門家である谷口清州研究主幹（国立病院機構三重病院院長）とワクチン接種後の免疫変化について研究している坪倉正治研究主幹（福島県立医科大学医学部放射線健康管理学講座 主任教授）、相馬市新型コロナウイルスワクチン接種メディカルセンター・センター長の渋谷健司研究主幹が議論しました。
| 1.目的に応じたサーベイランス 2.定点把握VS全数把握 3.定点把握の課題 4.人々はリスクについて自己判断できる状態か？ 5.ワクチン接種後の免疫状態変化 6.液性免疫の抗体価・中和活性値・細胞性免疫の値 7.継続的に検査をしてデータを分析する重要性 8.相馬モデルの秘訣 9.オミクロンの予防接種をどう進めるか 10.ハイブリッド免疫について 11.判断のためのエビデンスの重要性について |
1.目的に応じたサーベイランス
渋谷 新型コロナは5類に移行[1]しましたが、ウイルスが消えたわけではなく、ロジックとエビデンスに基づいてデータを集め、分析し、戦略的にコロナと向き合う必要があります。
流行状況の把握と、集団免疫レベルをどのように保っていくかについて、さっそく谷口清州先生と坪倉正治先生と、話していきましょう。
谷口 サーベイランスは、Information for Action、すなわち、感染症対策に必要な情報をどう集めるか、この考え方に基づき、様々な種類があります。過去の「全数把握」や５類移行により始まった「定点把握」もサーベイランスの一種です。
渋谷 ５類移行に伴い、定点として指定された医療機関が毎週、保健所に届けることになりましたね。[2]
谷口 サーベイランスは叙述的に「出来事」単位で報告するEvent-based surveillanceと「数」単位で報告するIndicator-based surveillanceに大別されます。Indicator-based surveillance、この分類の中にRepresentative (population-based) systemつまりは「全数把握」とSentinel system、訳すと「定点把握」があります。
「全数把握」Representative (population-based) system、「定点把握」Sentinel system、いずれも収集する内容によってCase-based（症例報告）とAggregated data（集計報告）に細分できます。注意するべきは、日本の感染症法の定める全数把握、定点把握はいずれも「届出」を基本としておりますが、個人情報を含めた届出は、その個人に対して公衆衛生的、医療的介入を行うためのものであって、本来の対策に必要な情報を集めるためには個人情報は必要ありません。届出以外にも収集する方法はあります。また定点把握というのは、本来はSentinel surveillanceであり、数をカウントするだけではなく、後述するILIサーベイランスなども含まれます。
私がまずお話したいのは、流行状況の把握を目的とし、日本で使用している、感染症法に基づく「定点把握」についてです。英語ではSentinel surveillanceです。少数精鋭主義で、ある地域における報告数の合計を、報告した医療機関数で割った「定点当たり報告数」を指標として使います。
2.定点把握VS全数把握
谷口 全数把握が長らくコロナで使用されていましたが、特にオミクロン流行により軽症例が増えてからは、病院に行かない人が増え、医療機関からの報告に基づく全数把握は、必ずしも全数とは言えなくなっていました。流行トレンド、流行速度などを探知する時に効果的なのは、定点把握です。定点把握では、ランダムにサンプリングした、各地域の定点医療機関の数を分母、定点医療機関からの報告数の合計を分子とし、定点当たり報告数を算出します。相関係数では、全数把握、定点把握、99％、ほぼ正比例で一致しているので、定点医療機関からの情報で、流行状況を把握できるといえます。
渋谷 定点把握のデータを元に、全体の推計も出せるということ？
谷口 少し精度は落ちますが、可能です。そもそも当初の全数把握も、未受診のコロナ陽性者が反映されず「完璧」なデータでは無かったので、全数推計の値は、判断材料の一つになると思います。
渋谷 定点の数はどうでしょう。
谷口 定点数は少なくても、十分、流行トレンドを把握できます。インフルエンザサーベイランスでは、約300のボランティア定点観測機関からなるMLインフルエンザ流行前線情報データベース(ML-flu-DB)[3]があります。このML-flu-DBの流行トレンドと、国内約5000の医療機関から報告されている流行トレンドは、一致します。なおアメリカでは、インフルエンザサーベイランスの定点は約1500しかないですが、十分、流行状況の把握に必要なデータが取れています。
3.定点把握の課題
谷口 日本の感染症法上のサーベイランス（感染症発生動向調査）[4]は全数把握でも定点把握でも、患者数のカウントです。病院に行く人が減る、つまり受診行動が落ちれば、患者数は減少して実情を表せなくなります。この場合に重要なのは受診患者における陽性率ですが、現状では陽性率はわかりません。
谷口 イギリスの定点報告をご覧ください。2022年の冬から2023年の冬のデータです。波状に流行が起こっていますが、青色の感染報告数のグラフでは、次第に流行のピークは下がっています。一方で陽性率、上の折れ線グラフは徐々に上がっています。定点からの感染報告数は下がっていくのに、流行の陽性率は上がるのは何故でしょう。
谷口 年齢分布を見ると、80歳以上、ご高齢の方の報告がほとんどですが、陽性率で見ると、全年代で感染が広がっています。つまり若い方は感染してもあまり受診しておらず、感染報告数に含まれていません。
谷口 上のグラフの青い線がインフルエンザ、黒がコロナの入院患者数です。入院ピークは12週に来ています。つまり感染報告数よりも、陽性率の方が、その後の入院患者数のピークをよく表しており、流行状況の予測に役立つのです。
これも陽性率がいかに重要かを示しています。実際、検査・受診控えや無症状などがあるため、感染者数で判断すると、第７波より第8波の方が少なく見えますが、陽性率では第8波の方が大きく、死亡者数も多かったです。陽性率は地域での事前確率、いわば「感染するリスク」です。5類という各自がリスクを判断する状況では最も重要なことです。
そしてSentinel surveillance、定点での観測において、本来、必要なのは（日本の感染症法が求める）感染者数の報告ではなく、発熱上気道症状つまり風邪のような症状に占めるコロナ陽性者の割合や陽性率のようなリスクがわかるILIサーベイランス[5]です。
これは地域において、典型的なインフルエンザ様疾患（influenza-like illness:ILI）、つまり上気道炎の患者数をまず把握し、ランダムに病原体検査を行い、インフルエンザやコロナの陽性率において流行を評価します。地域で風邪の症状がある人の何％がコロナかインフルエンザかを示すので、地域の人々も、医療機関も、熱が出たときに、コロナやインフルエンザの可能性が何％か推計できます。
谷口 三重県では、医師会の先生方のご協力の元、このILIサーベイランスを行っています。5月のデータではインフルエンザの陽性率は約27%、コロナは約6%です。しかも地域によって違います。今の自分のいる地域の周りで、どの感染症のリスクが高いか、このような指標が無いと自己判断できないでしょう。
4.人々はリスクについて自己判断できる状態か？
谷口 5類とは、国民がリスクについて自己判断する感染症であるということで、つまり、誰もが自己判断ができるよう、国が情報を提供する必要があります。
サーベイランスの常識ではありますが、100%信頼できる単一のサービスは無く、様々なデータを包括的に評価する必要があります。定点報告以外でも、現状の定点報告数に加えて、例えば、ILI患者数やそれらに占める陽性者の割合は、いくつかの医療機関からのデータがあれば十分役に立ちます。他にもJAMDAS[6]、診療情報集積基盤（NCDA）[7]などデータは色々あります。ただ、これらを個人が評価・判断するのは容易ではないです。
「今こういう状況であるから、貴方はどうしますか」という指針や判断基準が、わかりやすく提供されるべきと思います。これは厚生労働省や国立感染症研究所あるいは今後できる日本版CDCのような機関から、発信いただくのが良いと思います。
複数のサーベイランス・データを組み合わせた、流行の評価を皆でわかりやすく共有し、皆が、自分たちでどのぐらいリスクがあるか、把握できるようにする必要があります。
渋谷 ILIサーベイランスは、他の国ではパンデミック初期から実施していた中、日本では何故クラスター調査がメインになったのでしょう。
谷口 法律でサーベイランスを行う国は少ないです。法律で強制するというより、基本的に公衆衛生、感染対策のための必要情報をどう集めるか議論の上、法律ベースというより協力ベースで進めています。日本の場合「法律」の先にうまく進めなかった、というのが大きいと思います。
日本では法律にあるので、男女別で届出報告していますが、あまり意味がないです。「法律に基づき実施する」と「何の目的でサーベイランスを行うか」ここに温度差があったのかもしれません。
5.ワクチン接種後の免疫状態変化
渋谷 サーベイランスやデータを適切に活用し、感染症と向き合う必要がありますね。ワクチン接種も、感染や重症化予防の上で重要です。坪倉先生は、ワクチン接種後の免疫について、コホート研究を行っていますよね。
坪倉 福島県で子ども、健康な成人、高齢者や重症化リスクのある方などの接種後の免疫状態の評価を長期的に行っています。調査自体は2021年9月からAMEDの研究[8]の一環として行ってきました。
福島県の相馬市、南相馬市、平田村、約2500人の方にご協力いただき、世界最大規模、最長といってよい期間、様々な検査を継続的に同じ方にお願いしています。抗体価と細胞性免疫については、2021年9月から3ヶ月ごとに計5回測定しました。既往症など詳細なバックグラウンドのデータベースも有しています。
この検査では、コロナウイルスを抗体で攻撃する「液性免疫」の抗体価を測定すると共に、重症化予防に非常に効くと言われている、T細胞などの「細胞性免疫」の両方を調べています。
6.液性免疫の抗体価・中和活性値・細胞性免疫の値
坪倉 まず、感染防御に効果があると一般的に言われている、液性免疫の抗体価測定についてですが、緑の大きい矢印は3回目と4回目のワクチン接種のタイミングを表しています。明らかに2回目よりも3回目の接種の方が、抗S抗体価が大幅に上がっています。その後、時間の経過と共に、抗体価は下がっていくのですが、4回目接種後の数を見ると、抗体価の上がり幅は3回目とそこまで変わらない状態ということがわかります。
坪倉 ウイルス自体をブロックする中和活性値も、3回目接種と4回目接種の数字はやや横ばいになっています。
坪倉 抗体価の上昇が、3回目と4回目であまりはっきりしていない一方、重症化に効果があるとされる細胞性免疫は繰り返しのワクチン接種で、全体として数値の上昇が確認できています。
重症化予防に対してワクチン接種はかなり良い推移を見せている一方、オミクロン株のRBD（Receptor Binding Domain）に対する抗体は十分ではないと思います。武漢株には十分な抗体がありますが、別のオミクロンに対してはRBDに対する抗体は対応しきれていません。新しい株に対する免疫について、早期のモニタリング体制が重要になると考えています。
7.継続的に検査をしてデータを分析する重要性
坪倉 モデルナやファイザー以外のワクチンで同じような検査をすると、数の桁が大幅に違うこともあります。どういったワクチンをどう接種するか、今後の議論のためにも、継続的、定期的にチェックして、モニタリングする体制が必要です。
コホート調査の検査体制は、福島第一原発事故後、内部被ばくの検査体制を構築した、相馬市の立谷秀清市長や平田村の医療法人誠励会 佐川理事長らがコロナ禍に再度立ち上がり、検査体制を構築されました。継続的に検査をしてデータを分析する重要性は、放射線の被ばく検査の時に我々が得た教訓ともいえます。
8.相馬モデルの秘訣
谷口 坪倉先生のお話で、福島県の地域の皆様がとても検査に協力されていることが伝わりました。相馬市、南相馬市などではワクチン接種もスムーズに進み、接種率が非常に高かったと聞いています。この理由は何でしょうか？
坪倉 震災の経験から、対策と検査とセットで行うことに、地元の皆様の理解がありました。そして立谷相馬市長や門馬和夫南相馬市長らのリーダーシップの元、医師会の先生らの連携が素晴らしかったです。
渋谷 新型コロナワクチンへの懸念が大きかったですが、副反応について、いつ、どういう疾患が生じたか、プライバシー配慮の上で、きちんと公開したことも信頼と安心感を生み、接種率に繋がったと思います。地域ごとに接種日時を決めたり、個人の判断が尊重されるよう心掛けたり、相馬モデル[9]と言われますが、特別なことではないと思っています。
谷口 渋谷先生は相馬市のメディカルセンター長を務められていますよね。小児の接種率も高かったのはどうしてでしょうか。軽症でも後遺症が残る子もいるので、接種は大事と思っています。
渋谷 高齢者の方がまず接種し、その後、娘・息子にあたる方が接種する。この過程で、副反応など納得頂いているので、さらにそのお子さんたちも接種頂けたのかと思います。透明性を心掛けた結果、地元の皆様自身に安心感を持っていただいたことが効いたのかなと。
9.オミクロンの予防接種をどう進めるか
渋谷 第6回目の接種が始まりました。希望者がかなり減っている一方、新型コロナは、季節性のインフルエンザのような落ち着き方はしていません。今後どうオミクロンの予防接種を進めるべきでしょうか。
坪倉 他のワクチンと一緒で、免疫の状態が上がりやすい人と上がりにくい人が明確に分かれます。上がりにくい方には、積極的な接種の必要があると思う一方、行政の枠組で進めるワクチン接種では、そういった方だけを前もって特定し、接種するというのは難しいと思います。
少なくとも新しい株の免疫状態を早期に把握して、モニタリングし、データを提供できる体制が無いと、エビデンスなしに、なんとなく1年に一度ワクチンを打つような話に移行してしまいます。むしろそのリスクも考える必要があると思います。
渋谷 この冬のワクチン接種については。
坪倉 2回の接種のみという方や、ハイブリッド免疫でない方に関してはデータ的には免疫の数値から見ると、十分な状態ではないと思います。
一方で、ハイリスクではない30代40代でワクチンを4回打ってオミクロン株対応2価ワクチンも打っているような方は、今年の冬が同じ系列のVOC（Variants of Concern：懸念される変異株）なら、数値的には、冬前に免疫がすごく下がる可能性は低いと思います。一方で、回数が足りていない人にはワクチン接種をしましょうという情報発信は必要だと思います。
10.ハイブリッド免疫について
坪倉 ハイブリッド免疫についても検査・分析中です。感染者の方もかなりおられますので、武漢の抗体価だけではなくて、XBBなどの様々な変異株に対する大規模な中和活性の検査を立ち上げました。
谷口 ハイブリッド免疫があると、ワクチンのみ、あるいは自然感染のみの方より、重症化予防効果は長期間、落ちません。ちなみに科学誌Natureには、最低3回の暴露によって基礎免疫ができる。つまり重症化予防効果とメモリができて、次に感染したとしてもメモリがすぐに立ち上がり、抗体をすぐに産生するか、細胞性免疫により重症化を予防できる。という論文が投稿されています[10]。
坪倉 一般にハイブリッドといわれる感染状態の方でも、無症候性感染の人と超重症の人と、中等の重症の人で、抗体価の状態にかなり差があります。超重症になると抗体価はあまり高くならないし、無症候性感染でも全然上がらない。一括りで判断しづらい中、政策として今後どうするか、全体の議論をするための判断材料になるデータが必要だと思っています。試行錯誤の最中ですが、VOCに対する中和活性や細胞性免疫など、採血結果の分析も進めていますので、この冬の対応に向け、数字を提示することで、判断の一助になればと思います。
11.判断のためのエビデンスの重要性について
坪倉 免疫状態が低い高齢者の方も、繰り返し接種する中で、若い人と同等ぐらいまで免疫の値が飽和している人もいます。また、一般の方と、2回ワクチン接種した透析患者の方で比べると、透析患者さんの数値が低いですけれど、3回接種後は、ほぼ飽和していて、4回目接種となると透析患者さんの方が、むしろ数字的には高くなっていることもあります。
もちろん一次元の数字だけで、免疫状態を議論するのは危険です。とはいえ判断材料となる数字があまりないので、高齢者が全員打つべきか、また若めの医療従事者が打つべきか含め、繰り返し接種することのデメリット・メリットをきちんと分析できるよう、継続して検査を行い、結果の数字を提供する必要性があると思います。
渋谷 5類に移行したからこそ、ますます判断のためのエビデンスを、継続的に出していく必要がありますね。
坪倉 5類になり、さらに検査体制からデータを積み重ねていくことの重要性が増したと思います。コホート調査によるデータは一次元の数字なので、それだけで何かこうすべき、とは言えないですが、だからこそ、議論のベース・判断の一助となるよう、データを継続的に出していく必要があると感じています。
（編集・構成：東京財団政策研究所 研究部門 益田果奈）
参考資料等
[1] 厚生労働省「新型コロナウイルス感染症の５類感染症移行後の対応について」https://www.mhlw.go.jp/stf/corona5rui.html
[2] 厚生労働省「感染症法に基づく医師の届出のお願い」https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/kenkou/kekkaku-kansenshou/kekkaku-kansenshou11/01.html#list01
[3] MLインフルエンザ流行前線情報データベースについてhttps://ml-flu.children.jp/static.php?mainpage=about
[4] 厚生労働省「感染症発生動向調査について」https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000115283.html
[5] 国立感染症研究所「インフルエンザ様疾患（influenza-like illness:ILI）サーベイランスによる流行状況の把握, 2020～2021年―三重県」https://www.niid.go.jp/niid/ja/typhi-m/iasr-reference/2545-related-articles/related-articles-501/10782-501r02.html
[6] ミクスonline「エムスリー AI活用した都道府県別かつ日次のインフルエンザ流行情報 医師向けに提供」https://www.mixonline.jp/tabid55.html?artid=68598
[7] 国立病院機構「診療情報集積基盤（NCDA）」https://nho.hosp.go.jp/cnt1-1_000070.html
[8] 日本医療研究開発機構「福島県の被災地域における医療者と高齢者の、ワクチン接種間隔と抗体保有率についてのコホート研究」https://www.amed.go.jp/koubo/11/02/1102C_00085.html
[9] FNNプライムオンライン「ワクチン接種「相馬モデル」…高校生“接種率84％”を実現した3つの「秘策」とは？」https://www.fnn.jp/articles/-/229991
[10] "Protective effectiveness of previous SARS-CoV-2 infection and hybrid immunity against the omicron variant and severe disease: a systematic review and meta-regression" The Lancet Infectious Diseases 2023. Published Online January 18, 2023 https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00801-5
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